Резолюция Совета экспертов по диагностике, лечению и профилактике симптомов депрессии у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи

Эксперты: Драпкина О.М., Григорова О.В., Джиоева О.Н., Костюк Г.П., Незнанов Н.Г., Самушия М.А., Чуланов В.П.

Ключевые слова: COVID-19, коронавирус, постковидный синдром, пандемия, профилактика, лечение, тревога, депрессия, прогноз. 

The resolution of the Expert Council on the Diagnosis, Treatment, and Prevention of Symptoms of Depression in Outpatients with New Coronavirus Infection 

Drapkina O.M., Grigorova O.V., Dzhioeva O.N., Kostyuk G.P., Neznanov N.G., Samushiya M.A., Chulanov V.P. 

Key words: COVID-19, coronavirus, post-covid syndrome, pandemic, prevention, treatment, anxiety, depression, prognosis. 

Список сокращений: ПКС-постковидный синдром, СИОЗС-селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, СИОЗСиН — селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ЦНС — центральная нервная система

В настоящий момент количество случаев заболевания коронавирусной инфекцией COVID-19, вызванной вирусом SARS-CoV-2, превысило 614,3 млн во всем мире, а число летальных исходов перешагнуло цифру 6,5 млн. В зависимости от длительности течения, классификация Национального Института Здоровья Великобритании (NICE, 2020) выделяет острый COVID-19 (до 4-х недель от начала заболевания); продолжающийся симптоматический COVID-19 (от 4 до 12 недель) и постковидный синдром (свыше 12 недель, не объясним альтернативным диагнозом, меняется со временем, рецидивирует, затрагивает различные органы и системы). Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, постковидный синдром (ПКС) возникает у лиц после коронавирусной инфекции с подтвержденным заражением SARS-CoV-2, либо у лиц с подозрением на коронавирусную инфекцию, обычно через 3 месяца после начала COVID-19, с симптомами, которые длятся не менее 2 месяцев и не могут быть объяснены альтернативным диагнозом. 

Под ПКС понимается мультисистемный синдром, состоящий из соматических, неврологических и психических нарушений в различном соотношении, который может персистировать в виде резидуальных симптомов острого периода или возникать после него, и включает период симптоматики от 4-х недель и более. На сегодняшний день описано более 50 различных симптомов постковидного синдрома с вовлечением дыхательной, нервной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем. Наиболее распространенными симптомами являются общая слабость, одышка, миалгии и артралгии, болевые ощущения в грудной клетке, «мозговой туман», когнитивные нарушения, инсомния, тревога и депрессия [36]. Результаты исследования Tenforde M. et al. (2020) показали, что 84% пациентов с ПКС были вынуждены ограничить свою активность, 81% респондентов отметили, что «мозговой туман» мешает им концентрироваться, 85% жалуются на хроническую усталость, а 49% испытывают трудности с преодолением стресса и выполнением основных задач. Помимо этого, ПКС приводил к ограничению интенсивности и продолжительности работы: 75% отметили снижение работоспособности, а 60-75% были вынуждены взять дополнительные выходные из-за сохраняющихся симптомов [ 30, 38]. 

В Приказе № 698н от 01.07.2021 Министерства здравоохранения Российской Федерации* «Об утверждении Порядка направления граждан на прохождение углубленной диспансеризации, включая категории граждан, проходящих углубленную диспансеризацию в первоочередном порядке» были определены основные принципы диспансерного наблюдения больных с постковидным синдромом. В этой связи вопрос о раннем выявлении, лечении и профилактике различных негативных эмоциональных реакций и психических расстройств у пациентов, перенесших COVID-19, становится чрезвычайно актуальным и является новым вызовом для первичного терапевтического звена. 10 октября 2022 г. под председательством академика РАН О.М. Драпкиной под эгидой Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний состоялся Совет экспертов «Диагностика, лечение и профилактика симптомов депрессии у пациентов с перенесенной новой коронавирусной инфекцией на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи». Группа экспертов была представлена такими специальностями, как терапия, кардиология, общая врачебная практика, неврология и психиатрия, инфекционные болезни. В результате объединения усилий была подготовлена резолюция, отражающая междисциплинарное мнение экспертов по различным аспектам обсуждаемой проблемы, и сформулированы предложения. 

Предполагаемые патогенетические механизмы психоневрологической симптоматики COVID-19 

По мере накопления клинического опыта борьбы с пандемией COVID-19, стало очевидно, что инфекция, вызванная SARS-CoV-2, обладает явно большей нейротропной активностью и значительно чаще поражает центральную нервную систему (ЦНС) по сравнению с другими вирусными респираторными заболеваниями. Появляется все больше доказательств того, что психоневрологические нарушения не заканчиваются с разрешением острой симптоматики заболевания, но могут продолжаться в период реконвалесценции и даже приобретать хроническое течение с неясным отдаленным прогнозом [7]. Большинство психических нарушений, такие как общая слабость, когнитивные нарушения, тревога и депрессия, часто сопровождаются и неврологической симптоматикой, тесно спаяны с ней и указывают на поражение ЦНС в целом [7].

Нейроинвазия SARS-CoV-2, вероятно, происходит через нарушенный эндотелий сосудов головного мозга посредством повреждения воспалительными медиаторами ГЭБ [3,27]. В свою очередь, повреждение и нарушение регуляции ГЭБ приводит к патологически повышенной проницаемости, позволяя патогенам проникать в паренхиму головного мозга. Помимо гематогенного пути вирус также может проникать в ЦНС через обонятельные нейроны и решетчатую костную пластинку [26].

Эксперты выделили несколько непосредственных механизмов поражения ЦНС и развития постковидных психоневрологических нарушений, которые могут сочетаться между собой и выступать в разное время в роли триггера или предрасполагающего фактора [10]. Одним из таких механизмов является прямое нейротоксическое воздействие вируса SARS-CoV-2 на ЦНС на нейроны, астроциты, перициты и глиальные клетки [19]. В частности, предполагалось, что когнитивные нарушения могут быть обусловлены непосредственным повреждающим воздействием вируса SARSCoV-2 на клетки гиппокампа [29]. 

Выраженное системное воспаление, вызванное COVID-19, может приводить к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, в результате чего иммунные клетки и свободные радикалы проникают в мозг, способствуя развитию оксидативного стресса и нарушению нейротрансмиссии [21]. Высказаны предположения о связи данной реакции с развитием депрессии и тревожных расстройств в рамках ПКС [11]. 

Еще одной важной причиной могут быть цереброваскулярные нарушения, которые являются следствием повреждения вирусом эндотелия сосудов и развивающейся гиперкоагуляции [40]. Последствия микротромбозов сосудов головного мозга, ишемических и кардиоэмболических инсультов, включая пирамидную неврологическую симптоматику, а также речевые, моторные и когнитивные нарушения, могут наблюдаться достаточно продолжительное время [6]. Также в основе клинических психоневрологических проявлений ПКС могут лежать последствия гипоксии головного мозга [37]. Риски возникновения психических нарушений возрастают вместе с тяжестью и длительностью течения COVID-19, но оказываются выше даже у тех, кто перенес инфекцию легко или без симптомов [41]. 

Пациенты, перенесшие тяжелую форму COVID-19, подвергаются сильному стрессу и травматизации, связанной со страхом смерти и инвалидизации, разлукой с близкими, физическими страданиями и стигматизацией, что также способствует развитию посттравматического стрессового расстройства, депрессии и тревоги [18, 23, 37]. На сегодняшний день вклад каждого из этих механизмов в развитие психоневрологических осложнений и нарушений в рамках ПКС до конца не ясен.

Влияние пандемии COVID-19 на заболеваемость тревожно-депрессивными расстройствами

Одним из тяжелейших негативных последствий пандемии COVID-19 является так называемая «вторая эпидемия» тревожных и депрессивных расстройств. Так, экспертами были приведены данные, что до поправки на пандемию COVID-19 расчетная глобальная распространенность большого депрессивного расстройства в 2020 году составляла 2470,5 случаев (95% доверительный интервал [ДИ] 2143,5 — 2870,7) на 100 тыс населения, что эквивалентно 193 млн человек. После поправки на пандемию COVID-19 оценочная распространенность большого депрессивного расстройства составила 3152,9 случая (2722,5 — 3654,5) на 100 тыс населения, что эквивалентно 246 млн человек. Среди женщин наблюдается больший рост распространенности большого депрессивного расстройства, чем среди мужчин, с дополнительными 35,5 млн случаев среди женщин (увеличение на 29,8%). При этом среди мужчин прирост ниже — 17,7 млн дополнительных случаев (увеличение на 24,0%). По оценкам исследователей, в 2020 году во всем мире дополнительно возникнет 53,2 млн случаев большого депрессивного расстройства из-за воздействия COVID-19 (прирост на 27,6%) [17].

Динамика прироста глобальной распространенности тревожных расстройств с начала пандемии COVID-19 также удручает. До поправки на пандемию COVID-19 глобальная распространенность тревожных расстройств до пандемии к началу 2020 года составляла 3824,9 случаев на 100 000 населения, что эквивалентно 298 млн человек. С поправкой на пандемию COVID-19 глобальная распространенность тревожных расстройств в 2020 г. составила 4802,4 случаев, что эквивалентно 374 млн человек, что соответствует увеличению на 25,6% во всем мире [17].

Согласно данным систематического обзора мета-анализа, включавшего в себя 51 исследование с участием 18 917 пациентов со средним периодом наблюдения 77 дней, у 12,9% пациентов персистировали симптомы депрессии, у 24,7% — бессонница, у 24,4% — астения, у 22,2% — когнитивные расстройства, у 19,1% — тревога, у 15,7% — посттравматическое стрессовое расстройство [13].

Причины роста непсихотических психических заболеваний в период пандемии COVID-19 можно условно разделить на две группы: психологические (одиночество, страх заражения, страданий и смерти, тревога о здоровье и жизни своих близких, горе после тяжелой утраты, финансовые проблемы) и биологические (нарушение вирусом работы нейронов и нейронных связей, влияние коронавирусного поражения других систем органов и побочные эффекты проводимого медикаментозного лечения). В частности, по данным Xu E. et al (2022) наблюдается увеличение риска когнитивных нарушений на 80% расстройств сна — на 41%, депрессии — на 39%, тревожных расстройств — на 35%, расстройств, связанных со стрессом — на 38%, а также на 34% повышение риска злоупотребления психоактивными веществами [42].

Хорошо известный факт, что тревога и депрессия ослабляют иммунитет и осложняют течение любого инфекционного заболевания, в том числе вирусного генеза [1,5]. Доказательством тому служат результаты популяционного исследования с участием 976 398 участников, которые показали, что депрессия ассоциирована с повышенным риском широкого спектра инфекций (отношение рисков [ОР] 1,61, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,49-1,74), p<0,01), риск повышался в течение 1-го года от дебюта депрессии и сохранялся повышенным более 11 лет [12]. Эпидемиологические данные о COVID-19 с участием 62 354 пациентов также продемонстрировали, что у пациентов с психическими нарушениями риск заболевания выше на 65 % по сравнению со психически здоровыми людьми [37]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что роль психических нарушений в патогенезе вирусных заболеваний в значительной мере недооценивается. Таким образом, рост психических расстройств в популяции может стать дополнительным фактором, увеличивающим риск развития следующей волны COVID-19.

В контексте того, что пандемия COVID-19 привела к всплеску тревожно-депрессивных расстройств, эксперты также обсудили тот факт, что психосоциальные факторы риска значительно воздействуют на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и обусловленную ими смертность. Так, по данным многоцентрового исследования INTERHEART, психосоциальные факторы риска занимают 3-е место среди факторов риска инфаркта миокарда после дислипидемии и курения, повышая риск в 2,67 раза [43]. Результаты мета-анализа Roest AM и др (2010) также наглядно показали, что симптомы тревоги повышают риск возникновения ишемической болезни сердца на 26% у исходно здоровых лиц. Симптомы тревоги также были связаны с увеличением риска сердечно-сосудистой смерти на 48% [31]. По данным небольшого краткосрочного исследования среди пациентов с ССЗ, госпитализированных с COVID-19 средней степени тяжести, в период госпитализации у части пациентов были зафиксированы субклинически и клинически выраженные проявления тревоги и депрессии по данным шкалы тревоги и депрессии HADS [34]. Однако спустя месяц после выписки наблюдалось увеличение доли пациентов с субклинически и клинически выраженной тревогой по сравнению с периодом госпитализации. Кроме того, уровень клинически выраженной депрессии вырос более, чем в 2 раза через 1 месяц после выписки из инфекционного отделения [39].

Депрессия представляет многофакторное заболевание, риск развития которого и модификация течения определяются средовыми факторами. Учитывая, что в период пандемии уровень инфицированности, информационный фон, рекомендуемые противоэпидемиологические мероприятия в различных странах существенно отличались, особое значение для формирования рекомендаций и выделения специфических групп риска по развитию депрессии имеют российские исследования, в которых были зарегистрированы различные по уровню стресса реакции у определенных категорий населения [34]. Особое внимание следует уделять пациентам с расстройствами аффективного и тревожного спектра, у которых в сравнении с общей популяцией связанный с пандемией высокий уровень стресса может быть предиктором экзацербации и ухудшения течения психических расстройств [33].

Учитывая высокую распространенность симптомов депрессии и тревожных расстройств у больных с ССЗ (45-70%) и их отрицательное влияние на прогноз, крайне важным представляется профилактика и своевременная коррекция психоневрологических осложнений COVID-19 у данной категории больных [8]. Психоневрологические осложнения являются потенциальным индикатором ухудшения клинических исходов и плохого прогноза течения COVID-19, в особенности у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, увеличивая тем самым смертность. Кроме того, психические расстройства у пациентов с COVID-19 значимо снижают комплаентость и показатели «удовлетворенности лечением», что подчеркивает необходимость их своевременной диагностики и коррекции. Согласно прогнозам, последствия кризиса психического здоровья из-за COVID-19, включая суицидальное поведение, будут присутствовать в течение длительного времени и достигнут пика после фактической пандемии. Эксперты подчеркнули, что разработка терапевтических стратегий, направленных на профилактике и уменьшение психоневрологических осложнений, связанных с инфекцией SARS-CoV-2, крайне необходима и имеет решающее значение для краткосрочного и долгосрочного выздоровления пациентов с COVID-19.

Подходы к терапии нарушений тревожно-депрессивного спектра у населения в период пандемии COVID-19 

Во время проведения диспансеризации или оказания первичной медико-санитарной помощи врачам всех терапевтических специальностей (терапевт, невролог, врач общей практики и другие) необходимо проявлять бдительность в отношении симптомов тревожности и депрессии у пациентов, перенесших COVID-19. Настороженность в отношении психоэмоциональных расстройств необходимо проявлять и врачам-реабилитологам, которые оказывают помощь пациентам после COVID-19, осложнившимся ПКС. Эксперты подчеркнули необходимость проактивного подхода со стороны врачей к поиску психосоциальных факторов риска у пациентов независимо от повода обращения. Для этого могут применяться такие валидизированные опросники, как Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), а также Опросник здоровья пациента (Patient Health Questionnaire, PHQ-9) (см. прил. 1, 2). Эксперты также сошлись во мнении, что назначать лечение по поводу депрессии легкой и средней степени тяжести могут те же врачи первичного звена, которые диагностировали симптомы у пациента. При дальнейшем диспансерном наблюдении и необходимости скорректировать терапию могут быть привлечены такие специалисты, как психолог, врач-психиатр и социальные работники¹.

Организация помощи пациентам с нарушениями тревожно-депрессивного спектра, перенесшим COVID-19 базируется на информировании населения о необходимости получения психологопсихиатрической помощи; оказании психологической, психотерапевтической поддержки с использованием, в том числе, индивидуальных форм психотерапии, а также медикаментозной поддержки с учетом ведущего синдрома, соматического состояния, возможных лекарственных взаимодействий. 

При лечении психических нарушений, возникших в условиях пандемии, в современной клинической практике могут использоваться два основных подхода: психофармакотерапия и психокоррекция. Указанные подходы могут применяться как в отдельности, так и в комбинации. Арсенал средств психофармакотерапии тревожно-депрессивных расстройств включает в себя анксиолитики (противотревожные) — медикаментозные средства, купирующие тревогу, эмоциональную напряженность, страх непсихотического происхождения; антидепрессанты — лекарственные препараты, нормализующие патологически измененный гипотимический (депрессивный) аффект; антипсихотики — препараты, снижающие психомоторную активность и психомоторное возбуждение, оказывающие антипсихотическое воздействие. 

Эксперты сформулировали общие принципы психофармакотерапии тревожных и депрессивных расстройств у пациентов с перенесенным COVID-19 в анамнезе следующим образом: 

1. Назначение препаратов должно происходить в соответствии со «стандартными» показаниями в зависимости от структуры психопатологических расстройств; 

2. Выбор препаратов должен быть основан на оценке соотношения эффективности и переносимости/безопасности (низкая потребность в средствах с мощным психотропным действием обеспечивает возможность широкого применения психотропных средств с минимальными побочными эффектами и низким потенциалом лекарственных взаимодействий); 

3. На старте лечения необходимо назначать минимальные терапевтические дозы (относительно «стандартных» рекомендаций) с постепенной титрацией в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости; 

4. Следует рассматривать проведение длительной и непрерывной терапии с учетом непрерывной стрессовой ситуации и длительного персистирования психопатологической симптоматики в постковидном периоде. 

Эксперты также сошлись во мнении, что при лечении депрессий предпочтение следует отдавать препаратам с оптимальным соотношением эффективности и безопасности. В связи с этим целесообразно выделение среди антидепрессантов препаратов 1-й и 2-й линии. Начинать терапию депрессий и тревожных расстройств в общемедицинской сети при отсутствии формальных противопоказаний следует с препаратов 1-й линии (Табл.1 и 2).

Лечение нестойких (максимум до 2 недель), эпизодически манифестирующих тревожнофобических нарушений, как правило, купируются анксиолитиками бензодиазепиновых и других групп. При этом следует учитывать негативное влияние бензодиазепиновых анксиолитиков на дыхательную систему, в связи с чем необходимо проявлять осторожность при их назначении пациентам, перенесшим пневмонию [2]. При клинически значимых и стойких (более 2 недель) тревожно-фобических и ипохондрических расстройствах показано лечение антидепрессантами. Стоит обратить внимание, что среди антидепрессантов предпочтительны препараты новых поколений. Важно отметить, что флувоксамин вошел в протоколы I-Recommend* препаратом первой линии терапии постковидных осложнений при наличии нейропсихиатрических симптомов (плохая концентрация внимания, нарушения памяти, снижение настроения). 

Эксперты сошлись во мнении, что подбор психотропной терапии необходимо осуществлять с учетом безопасности с точки зрения лекарственного взаимодействия и неблагоприятного влияния на течение соматического заболевания (в особенности, ССЗ) в группе больных с перенесенным COVID-19. Так, предпочтительным является выбор современных антидепрессантов с мультимодальным действием и низким риском взаимодействий с лекарственными средствами, и использующимися для этиотропной и патогенетической терапии COVID-19 и анксиолитиков преимущественно небензодиазепинового ряда. 

В свете высокой распространенности ССЗ и прогрессирования пандемии COVID-19, эксперты обратили особое внимание на вопрос безопасности антидепрессантов касательно их потенциальных взаимодействий с кардиотропными препаратами. В частности, у пациентов с ишемической болезнью сердца в ряде исследований (SADHART, ENRICHD, UBEAT, CREATE, DECARD; K-DEPACS/EsDEPACS, MIND-IT) была показана безопасность ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — СИОЗС и миртазапина. У СИОЗС отмечается целый ряд положительных эффектов в отношении коронарных нарушений: восстановление сердечного ритма, снижения воспалительной активности, улучшение эндотелиальной функции и снижение агрегации тромбоцитов [9, 28]. Метаанализ исследований также подтвердил безопасность СИОЗС у пациентов после инфаркта миокарда и даже показал снижение частоты повторных госпитализаций [25]. Также безопасность в отношении ССЗ была продемонстрирована и для вортиоксетина [16]. Принимая во внимание мультимодальный механизм действия, эффективность при депрессии и профиль безопасности, а также выраженный прокогнитивный эффект, также было высказано предположение, что вортиоксетин является весьма перспективным кандидатом для использования при депрессии, ассоциированной с цереброваскулярными заболеваниями [14]. 

Как видно из табл. 3, которая была представлена в одном из докладов, из всех препаратов только вортиоксетин не ингибирует и не индуцирует изоферменты печени, не оказывая влияния на фармакокинетику других препаратов, в метаболизм которых вовлечен цитохром P450 [15, 35]. Это имеет особое значение для пациентов, получающих антикоагулянтную или антиагрегантную терапию, так как лекарственные взаимодействия могут приводить к нарушению хрупкого равновесия между риском тромботических осложнений и развития кровотечений. 

Помимо тревожно-депрессивных расстройств, наиболее распространенными психоневрологическими проявлениями постковидного синдрома являются «мозговой туман» и снижение когнитивных функций. В это связи эксперты пришли к выводу, что необходимо отдавать предпочтение препаратам, обладающим прокогнитивным эффектом. Так, прокогнитивные эффекты СИОЗС объясняются тем, что серотониновая система выполняет важную роль в процессах научения и памяти путем взаимодействия с холинеригическими, глутаматергическими, дофаминергическими и ГАМК-ергическими системами головного мозга. 

В частности, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что вортиоксетин обладает более широким спектром прокогнитивных эффектов по сравнению с дулоксетином [22]. На сегодняшний день вортиоксетин является единственным препаратом с доказанным прямым прокогнитивным действием. Ретроспективный и статистический анализ причинных связей показал, что улучшение когнитивных функций не являлось следствием антидепрессивного эффекта, а было независимым прямым эффектом вортиоксетина [20, 24, 32]. Особый прокогнитивный клинический профиль вортиоксетина может быть обусловлен способностью повышать уровень трех прокогнитивных моноаминов (дофамина, норадреналина, гистамина) и ацетилхолина селективно в префронтальной коре и гиппокампе. 

По итогам заседания эксперты пришли к следующим выводам: 

В настоящее время значительная распространенность психоэмоциональных расстройств является важной терапевтической проблемой. 

Врачам любых специальностей, ведущих прием в амбулаторных условиях, необходимо проводить оценку на предмет симптомов тревоги и депрессии с помощью валидизированных опросников у пациентов, перенесших COVID-19 любой степени тяжести независимо от давности заболевания. Назначать лечение депрессии легкой и средней степени тяжести специалисты первичного звена, которые выявили симптомы у пациента. 

Подбор психотропной терапии необходимо проводить с учетом безопасности с точки зрения лекарственного взаимодействия и неблагоприятного влияния на течение соматических заболеваний (в особенности, ССЗ) у пациентов после перенесенного COVID-19. 

Предпочтительным является выбор современных антидепрессантов с мультимодальным действием и низким риском взаимодействий с лекарственными средствами, и использующимися для этиотропной и патогенетической терапии COVID-19. 

Из всех антидепрессантов, только у препаратов с мультимодальным механизмом действия полностью отсутствуют клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с системой цитохромов. 

Из группы антидепрессантов препараты мультимодального действия обладают благоприятным профилем безопасности в отношении сердечнососудистой системы.

Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 3.

• Норма: 0-7 баллов
• Субклинически выраженная тревога/депрессия: 8 -10 баллов
• Клинически выраженная тревога/депрессия: 11 баллов и выше