Современные представления о патогенетической терапии тревожных расстройств
Резюме. Большая распространенность тревожных расстройств во всем мире обусловливает повышенный интерес к изучению этой проблемы. В современной отечественной и зарубежной медицинской литературе имеется большое число исследований, касающихся патогенеза и терапии тревожных расстройств. Установлено, что в развитии и модуляции тревоги участвуют многие зоны мозга, среди которых миндалина считается ключевой. Доказано участие различных медиаторных систем в процессах анксиогенеза и анксиолизиса (ГАМК, моноамины, глутамат, нейропептиды, нейростероиды). В настоящем обзоре представлен анализ способов фармакологического воздействия на каждую из перечисленных систем, которые служат оптимизации известных стратегий анксиолитической терапии.
Ключевые слова: тревога, патогенез тревожных расстройств, нейробиология тревожных расстройств, терапия тревожных расстройств, анксиолитики, ГАМК, глутамат, нейропептиды, нейростероиды, моноамины, серотонин, дофамин, норадреналин, гистамин.
Modern concepts of pathogenetic therapy of anxiety disorders
Abstract. The high prevalence of anxiety disorders around the world leads to a high interest in the study of anxiety. At the moment, a lot of knowledge about the pathogenesis and therapy of anxiety disorders has been accumulated, which is well covered in modern domestic and world medical literature. It is known that many areas of the brain are involved in the modulation of anxiety, among which the amygdala is considered the key in the modulation of anxiety and fear. A large body of evidence supports the involvement of different neurotransmitter systems in the processes of anxiogenesis-anxiolysis (GABA, monoamines, glutamate, neuropeptides, neurosteroids). This article provides an analysis of methods of pharmacological impact on each of these systems, which serve to optimize the already known strategies of anxiolytic therapy.
Keywords: anxiety, pathogenesis of anxiety disorders, neurobiology of anxiety disorders, therapy of anxiety disorders, anxiolytic drug, GABA, glutamate, neuropeptides, neurosteroids, monoamines, serotonin, dopamine, noradrenaline, histamine.
Введение
Тревога относится к числу наименее специфичных психопатологических проявлений, определяющих широкий диапазон прежде всего невротических расстройств, что обусловливает ее высокую распространенность в популяции. Наряду с депрессией, расстройствами ночного сна, вегетативными дисфункциями и рядом других симптомов тревожные нарушения формируют клиническую картину неврозов, состояний декомпенсации патологических ха- рактеров (личностные расстройства), а также психосома-ических и некоторых других нарушений [1]. Универсальный характер и высокая степень распространенности тревожных расстройств среди различных групп и популяций людей во всем мире обусловливают повышенный интерес к изучению этой проблемы. Имеются данные [2, 3] о том, что от 1% до почти 15% населения развитых стран переживают состояния тревоги в течение жизни. Тревожные расстройства особенно часто выявляются у пациентов обще- медицинской практики. Так, в исследовании, проведенном ВОЗ на базе системы общемедицинской практики нескольких стран Европы, показано, что у 11,5% пациентов, обратившихся к врачу, было установлено «четко определенное тревожное расстройство» [4]. По данным R. Kessler и со- авт. [5], кластер тревожных расстройств занимает лидирующую позицию в популяции по сравнению с другими диагностическими рубриками DSM-IV.
В настоящее время в современной отечественной и за- рубежной медицинской литературе имеется большое чис- ло публикаций о патогенезе и терапии тревожных расстройств [6—8].
Считается, что нейроанатомический субстрат формирования тревоги включает в себя такие структуры, как миндалина, префронтальная кора, гиппокамп, таламус, цен- тральная область покрышки среднего мозга, голубое пят- но, дорсальное ядро блуждающего нерва, латеральный гипоталамус, паравентрикулярное ядро гипоталамуса. Сре- ди этих структур миндалина считается ключевой [9—12]. Миндалевидное тело условно состоит из нескольких ядер — медиального, центрального, базального, латерального и до- бавочных — базального и коркового [13, 14]. Выявлено, что центральное и медиальное ядра миндалины вместе со вста- вочными паракапсулярными островками относятся к стри- атуму (полосатое тело), в то время как базальное, латераль- ное, добавочное базальное и кортикальные ядра — к коре большого мозга. В соответствии с характером приходящих нервных волокон стриарная миндалина является ГАМКер- гической [15], в то время как корковая — глутаматергиче- ской [16]. Отмечено, что эмоционально значимая инфор- мация, поступающая из окружающей среды, проходит че- рез таламус и кору [17—19], достигает базолатерального комплекса, где подвергается переработке и направляется в центральное ядро для того, чтобы выработать адекватный ответ [20—24].
ГАМ Кергическая и глутаматергическая системы отве- чают соответственно за основное тормозящее и возбужда- ющее действие ЦНС млекопитающих. Их роль в форми- ровании страха и тревоги является объектом интенсивно- го изучения уже многие годы. При этом доказано участие в формировании тревожного аффекта определенных мо- ноаминовых нейромедиаторных систем (норадренергиче- ская, серотонинергическая), в то время как роль дофами- новой системы или системы нейропептидов в механизмах анксиогенеза изучена меньше и требует дальнейших исследований. По мнению И.П. Лапина [25], доля участия определенной анксиогенной субстанции определяет клиниче- ские и диагностические различия, а также выбор анксио- литиков. В настоящее время обращается внимание на то, что современные психофармакологические средства наряду с высокой эффективностью при лечении психических расстройств являются также важным клиникотеоретическим инструментом, позволяющим рассматривать патогенетические механизмы развития психических нарушений [26].
В обзоре приводится анализ способов фармакологического воздействия на каждую из участвующих в процессах анксиолизиса-анксиогенеза нейрохимических систем мозга.
ГАМКергическая система
Как уже упоминалось, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является основной ингибиторной системой мозга. Существует ряд доказательств, свидетельствующих о ее важной роли в патогенезе и терапии тревожных расстройств [27]. Так, первыми эффективными анксиолитиками стали с момента их открытия в 60-х годах ХХ века препараты бензодиазепинового ряда, первым из которых был синтезирован хлордиазепоксид (либриум). Механизм их действия был выяснен в конце 70-х годов, уже после активного введения в медицинскую практику. Было установлено, что бензодиазепиновые транквилизаторы (БТ), как и многие из известных ранее «противотревожных субстанций» (алкоголь, барбитураты), являются агонистами ГАМК-Арецепторов. Идея «навсегда избавиться от страха» выглядела очень привлекательной, что привело к созданию 100 новых соединений подобного типа, часть из которых активно применялась в клинической практике. Однако эйфория по мере накопления сведений о серьезных нежелательных эффектах этих препаратов при их курсовом назначении постепенно проходила. К их числу относятся седация, нарушения памяти, развитие зависимости [28]. К тому же долгое время считалось, что БТ оказывают преимущественное влияние на тревогу ожидания при отсутствии эффекта в отношении пароксизмальной тревожности. Сдержанное и даже отрицательное отношение к бензодиазепиновым производным при лечении панических состояний изменилось с появлением алпразолама [29, 30], который оказывает купирующее влияние и при панических состояниях, и при тревоге ожидания с первых дней терапии и обладает тимолептическим эффектом, что выгодно отличает его от других транквилизаторов. В настоящее время препараты этого ряда прочно заняли терапевтическую нишу в купировании тревожных расстройств, не требующих длительных курсов терапии.
Тем не менее остается потребность в поиске путей, позволяющих сохранить эффективность этих препаратов, лишив их при этом нежеланных эффектов.
В связи с этим существенный интерес представляет собой структура ГАМК-рецепторов. Имеются доказательства, что рецепторы ГАМК-А, содержащие разные подтипы, имеют различное распределение в мозге, что приводит к разным физиологическим эффектам при их активации [31]. Генетические исследования показали, что седативные и амнестические свойства БТ передаются рецепторами ГАМК-А, содержащими подтипы α1, а собственно анксиолитический эффект потенциально связывают с подтипами α2 [32]. Седативные свойства рецепторов ГАМК-А, содержащих подтипы α1, подтверждены клиническим использованием золпидема (имидазопиридин, селективный агонист подтипа α1), применяющегося для купирования инсомнии.
Взаимодействием преимущественно с подтипами β2 или β3 ГАМК-А-рецептора объясняется эффект небензодиазепинового анксиолиика этифоксина (стрезам). В исследованиях in vitro и in vivo на крысах и мышах было показано, что его анксиолитическая активность обусловлена двойным механизмом действия на ГАМК-А-рецепторы, улучшающим ГАМКергическую передачу импульса. При прямом воздействии этифоксин связывается преимущественно с субъединицами β2 или β3 ГАМК-А-рецептора (исследования показали, что связывание происходит на участках, отличных от мест связывания бензодиазепинов) и вызывает аллостерическую модуляцию ГАМК-Арецептора. Непрямое действие обеспечивается посредством увеличения синтеза нейростероидов, таких как аллопрегнанолон, который также является положительным аллостерическим модулятором ГАМК-А-рецепторов [33]. Дезоксикортикостероиды, связываясь с нейростероидным участком ГАМК-А-рецептора, подобно бензодиазепинам повышают приток ионов хлора внутрь нейрона, снижая возбудимость [34].
Уже давно клиницистами было замечено, что многие антиконвульсанты, помимо своего основного действия, способствуют снижению тревоги у пациентов, что также связано с их взаимодействием с ГАМК-системой. Так, антиконвульсант тиагабин является ингибитором обратного захвата ГАМК, предназначенным для дополнительного лечения парциальных припадков. Предварительное лечение тиагабином показало предотвращение панических атак, вызванных тетрапептидом холецистокинина [35]. Он также подал некоторую надежду в коротком открытом исследовании социального тревожного расстройства [36]. Другой антиконвульсант, сходный по строению с ГАМК, прегабалин показал хорошую эффективность при лечении генерализованного тревожного расстройства (ГТР) [37].
Глутаматергическая система
В отличие от ГАМК глутамат является основным нейромедиатором мозга, оказывающим возбуждающее действие. Глутаматергические нейроны оказывают активирующее действие на области мозга, задействованные в формировании тревожности и страха, особенно на миндалину. Установлено, что при тревожных расстройствах, например при паническом [38], социальном тревожном [39] и посттравматическом стрессовом расстройствах, наблюдается гиперактивность миндалевидного тела. Это предполагает, что рецепторы глутамата могут быть важным объектом изучения для тревожных расстройств с фобическими компонентами. Существует два основных класса рецепторов глутамата — ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы напрямую передают синаптическую возбудимость и состоят из рецепторов N-метил-Dаспартат (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метилисоксазол4-пропионат (AMPA) и каинитовых рецепторов. Рецепторы NMDA имеют несколько модуляторных узлов, из которых возбудительные узлы включают в себя глицин, полиамид и цинк. Ингибиторные узлы включают в себя фенилциклидин и магний, который в состоянии покоя «блокирует» ионный канал, препятствуя притоку Ca2+ и Na+ в клетку [40]. Рецепторы AMPA и каинитовые рецепторы обычно сгруппированы с рецепторами NMDA и взаимно усиливают передачу, опосредованную NMDA. Метаботропные рецепторы делятся на три группы: рецепторы группы I (mGlu1+mGlu5) постсинаптические, активирующие [41] и ингибиторные рецепторы групп II (mGlu2+mGlu3) и III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 и mGlu8).
Доклиническое тестирование антагонистов рецепторов NMDA позволило выявить анксиолитические свойства конкурентных (АР-7) либо неконкурентных (МК-801) антагонистов [42]. Антагонисты глицинового узла также являются анксиолитическими — такие как L-701, 324 [43]. В то же время отечественные исследователи [44] установили, что глицин — коагонист, необходимый для активации модуляторных узлов NMDA-рецеторов, снижает уровень тревоги при расстройствах адаптации. Частичный агонист глицинового узла D-циклосерин также проявлял анксиолитический эффект в некоторых доклинических моделях. Возможно, D-циклосерин эффективно действует как антагонист в некоторых тестовых ситуациях, или его свойства, как и свойства глицина, усиливающие когнитивную функцию, являются благоприятными в коррекции некоторых составляющих тревожности (например, повышают способность к обучению при социальном тревожном расстройстве) [45]. К сожалению, применение прямых антагонистов NMDA в некоторых случаях сопровождалось серьезными побочными эффектами, такими как седация, ухудшение памяти и даже развитие психотических состояний.
Проблема побочных эффектов при прямой активации рецепторов NMDA привела к повышенному интересу в отношении рецепторов АМРА и каинитовых рецепторов в надежде совместить потенциальную клиническую эффективность с хорошей переносимостью. Антагонисты, селективно действующие на АМРА, такие как LY326325, на каинитовые рецепторы — LY382884 или на оба вида рецепторов — LY293558 [46], также показали анксиолитический эффект в доклинических исследованиях. Однако, по крайней мере, в случае с LY382884 низкая биодоступность может ограничить его использование.
Недавняя разработка селективных лигандов для метаботропных рецепторов глутамата (mGlu) привела к стремительному повышению интереса в этой области. Антагонисты рецептора mGlu группы I показывают анксиолитическую активность в доклинических исследованиях [47]. Из них антагонисты рецептора mGlu5 дают наиболее широкий диапазон анксиолитической активности. Однако существует проблема низкой биодоступности и наличия нежелательных эффектов при использовании данных препаратов [48]. Сравнительно меньше известно о рецепторах mGlu группы III. Существуют предварительные данные, что эти рецепторы могут влиять на тревожность и регуляцию функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [49].
Система моноаминов
Моноаминергическая гипотеза, связывающая патогенетические механизмы депрессии и тревоги с дефицитом серотонина и норадреналина в структурах головного мозга, получила широкое распространение и какое-то время была доминирующей [50]. Рассмотрим роль различных моноаминергических систем в процессах анксиогенеза и анксиолизиса.
Норадренергическая система
Возможность терапевтического вмешательства в реализацию функций норадренергической системы с целью получить анксиолитический эффект была впервые продемонстрирована D. Klein [8] на примере «специфических» антипанических свойств имипрамина. Действительно, являясь трициклическим антидепрессантом, имипрамин ингибирует обратный захват норадреналина, и, несмотря на то что его эффект на самом деле не является специфическим при паническом расстройстве, он действительно изменяет функцию норадреналинового рецептора. В настоящий момент известно, что норадреналин является одним из основных катехоламиновых медиаторов в мозге, вырабатывается с помощью гидроксиляции дофамина дофамин-бета-гидроксилазой, активно транспортируется обратно в нейроны посредством особых «перевозчиков», где катаболизируется моноаминоксидазой (МАО) и образует 3-метокси-4-гидроксифенилгликоль (MHPG). Ингибиторы МАО, блокируя активность этого фермента, увеличивают интенсивность и длительность воздействия норадреналина и серотонина, повышая эффективность синаптической передачи, что дает несомненный лечебный эффект при терапии панического расстройства.
Существует несколько типов адренорецепторов: α-рецепторы (α1, α2), β-рецепторы (β1, β2) и р-рецепторы (р1, р2, рr). Рецепторы α1 являются постсинаптическими и участвуют в регуляции артериального давления и возбуждения. Периферические β-рецепторы хорошо известны своей способностью передавать периферические автономные признаки тревоги (учащенное сердцебиение, тремор и потливость). Таким образом, считается, что норадреналин отвечает за симптомы «поведенческого возбуждения» [51]. Как раз многообразие вегетативной симптоматики при тревожных расстройствах побудило к проведению исследований, направленных на уменьшение тревоги посредством р-блокаторов и β-блокаторов адренорецепторов. Воздействуя на р1- и р2-адренергические структуры, p-блокаторы устраняют эффекты, вызываемые стимуляцией симпатических нервов или катехоламинами (снижают силу сердечных сокращений, замедляют пульс, подавляют автоматизм атриовентрикулярного и эктопических узлов, удлиняют период систолы, уменьшают систолический объем, сердечный выброс и работу сердца). Таким образом, эффективность р- и β-блокаторов при тревожных расстройствах объясняется блокированием перцепции периферической симптоматики, интерпретируемой больными как признак дистресса. Наряду с этим было показано, что р-адреноблокаторы обладают антагонизмом к 5-НТ-А-рецепторам, что частично может определять их действие, и они могут быть эффективными в качестве дополнительной медикации при лечении тревожно-депрессивных расстройств. Процесс ингибирования адренергических, а также серотонинергических и дофаминергических нейронов обеспечивается α2-рецепторами. Повышенное содержание этих рецепторов было замечено в тромбоцитах у людей после психологического стресса [52]. Чрезмерная реакция на иохимбин (антагонист α2А) и клонидин (частичный агонист α2А) у пациентов с паническим расстройством предполагает, что при паническом расстройстве возможна повышенная чувствительность пресинаптических рецепторов α2. Однако панические атаки, индуцированные иохимбином, могут отличаться от обычных атак при паническом расстройстве. Они обусловлены активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в отличие от спонтанных панических атак. Таким образом, анксиогенные свойства иохимбина могут происходить от действий, отличных от антагонизма α2 [53].
Серотонинергическая система
Существует множество доказательств вовлеченности серотонинергической системы в патогенез тревожных расстройств. Серотонин (5НТ) синтезируется из пищевой ароматической аминокислоты — триптофана, посредством фермента триптофангидроксилазы и активно выводится из синаптической щели переносчиками серотонина обратно внутрь нейрона. Продуктом распада серотонина является 5-оксииндолуксусная кислота (5-ОИУК). Идентифицировано 13 рецепторов серотонина. Рецептор 5НТ-1А в особенности считается связанным с тревожными расстройствами [54, 55]. Серотонинергические нейроны выходят из медиальных и дорсальных ядер шва ствола головного мозга и пронизывают весь передний мозг. Серотонин координирует многие функции, такие как аппетит, сон и нейроэндокринная регуляция (например, выделение пролактина).
Эффекты действия серотонина противоречивы. С одной стороны, есть доказательства, что при тревожных расстройствах содержание серотонина понижено. Примером этого служит клиническое использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), увеличивающих доступность синаптического серотонина [56]. В 80-е годы ХХ века ученые разработали селективные серотонинергические средства, которые в настоящий момент являются ведущими препаратами в современной клинической практике терапии тревожных расстройств. Их преимущество перед трициклическими антидепрессантами заключается в уменьшении побочных эффектов благодаря селективному механизму действия.
Эффективность СИОЗС может быть блокирована посредством техники, получившей название «острое истощение триптофана» [57]. «Острое триптофановое истощение» — это пищевое воздействие, которое резко снижает мозговую доступность серотонина. Это предполагает, что доступность синаптического серотонина является важным компонентом механизма действия СИОЗС. Эта теория подтверждается данными, что при паническом расстройстве паника, индуцированная СО2 , ингибируется 5-гидрокситриптофаном, прямым метаболическим предшественником серотонина [58]. Однако избыток серотонина также может быть причиной усиления тревоги. Так, М-хлорофенилпиперазин (мСРР), агонист серотонина, интенсифицирует симптоматику у людей с тревожными расстройствами и здоровых испытуемых [59]. Также известно, что некоторые СИОЗС вызывают резкое повышение тревожности до появления терапевтического эффекта.
Эти противоречия привели к возникновению конкурирующих теорий относительно механизмов действия СИОЗС. Первая гипотеза — о дефиците серотонина: анксиолитический эффект СИОЗС наступает отсроченно изза повышения стимуляции ауторецепторов 5НТ-1А в дорсальном ядре шва. Применение СИОЗС изначально вызывает уменьшение активности шва, компенсируя любое повышение доступности серотонина и сводя на нет анксиолитический эффект, который появляется только после угнетения ауторецепторов 5НТ-1А и последующего восстановления активности шва [60, 61]. Вторая гипотеза, согласно которой тревога «передается» сверхчувствительными постсинаптическими рецепторами 5НТ-2С, согласуется с данными о роли избытка серотонина [62]. Тот факт, что механизм действия СИОЗС основан на подавлении этих постсинаптических рецепторов, объясняет замедление наступления клинического эффекта с учетом длительности этого подавления.
J. Deakin и F. Graeff [63] предположили, что два главных серотонинергических пути, идущих от дорсального ядра шва (DRN) и медиального ядра шва (MRN), модулируют разные поведенческие модели при тревоге. Серотонинергические пути из DRN действуют в периакведуктальном сером веществе головного мозга, ингибируя реакцию страха/паники. В то же время волокна из MRN оказывают влияние на миндалевидное тело, повышая тревожность. Таким образом, симптомы страха/паники могут появиться из-за относительного снижения активности серотонинергических нейронов в DRN и последовательного ослабления подавления страха в проводящих путях в периакведуктальном сером веществе (PAG) [64]. В то же время тревожность может возникнуть при активизации серотонинергических нейронов, выходящих из MRN и иннервирующих миндалевидное тело. Так, СИОЗС могут повысить тревожность, но не повышают страх/панику.
При успешном лечении СИОЗС обнаружено снижение количества рецепторов 5НТ-2С, кроме того, антагонисты 5НТ-2С дают анксиолитический эффект в доклинических моделях. Эти наблюдения привели к интересу в отношении прямого эффекта, который оказывается этими рецепторами на тревожность [65]. Был разработан препарат Агомелатин, являющийся антагонистом 5НТ-2С и агонистом рецептора мелатонина. Он доказал свою антидепрессивную и анксиолитическую эффективность (при ГТР) со свойствами нормализации циркадного ритма в нескольких клинических исследованиях.
Доклинические и визуализирующие исследования обнаружили аномалии в серотониновых рецепторах при тревожных расстройствах, что явилось стимулом к созданию нового поколения специфических анксиолитиков — селективных агонистов серотониновых 5-НТ-А-рецепторов. В проведенных исследованиях было обнаружено, что генетически модифицированные нок-аут по 5НТ-1А гену мыши с избыточным количеством рецепторов демонстрировали усиление тревожности [66]. При нейровизуализации мозга обычных мышей было обнаружено обратное соотношение количества рецепторов 5НТ-1А и признаков тревожности (чем меньше рецепторов, тем больше тревожности). Сходные данные были получены и в других исследованиях количества рецепторов 5НТ-1А при паническом и социальном тревожном расстройствах. В работе J. Nash и соавт. [67] показано, что это явление было наиболее выражено в структурах так называемого контура тревожности, включающего в себя орбитофронтальную кору, миндалевидное тело, височные доли и ядро шва. Было также показано [68], что селективные серотониновые анксиолитики (буспирон) дают положительный эффект при лечении тревожных состояний. В отличие от бензодиазепинов буспирон вызывает более отсроченный эффект, который развивается на 1—3-й неделе терапии. Наряду с анксиолитическим действием в спектре его психотропной активности имеется и собственно тимолептический компонент. Тем не менее основным показанием к применению буспирона является ГТР. Данные о лечении этим препаратом пароксизмальной тревоги носят разноречивый и малоубедительный характер.
Способность оказывать влияние на серотонинергическую систему выявлена и у сигма-рецепторов (сигма 1 и сигма 2). Также эти рецепторы способны модулировать дофаминергическую и глутаматергическую передачи сигнала, что также может объяснять их участие в механизме анксиолизиса. По представленным K. Hashimoto [69] данным, сигма-рецепторы являются неопиоидными рецепторами эндоплазматического ретикулума, участвующими в различных функциях головного мозга. Они расположены преимущественно в гиппокампе, миндалевидном теле, голубом пятне, красных ядрах, лобной коре и черной субстанции, что опосредованно может служить доказательством их причастности к процессам анксиогенеза-анксиолизиса. Сигма 1-рецепторы регулируют различные ионные каналы, включая калиевые, кальциевые и хлорные, высвобождение различных нейротрансмиттеров, транспорт липидов, передачу сигнала нейротрофического фактора головного мозга, миелинизацию, нейроно- и синаптогенез. Активация сигма 1-рецепторов не вызывает гипер- или гипоактивацию нейрональной активности, а скорее нормализует динамику ионов в нейронах.
Среди используемых в клинической практике препаратов способность связываться с сигма-рецепторами максимально выражена у антидепрессантов группы СИОЗС. Наибольшим сродством к сигма 1-рецепторам среди них обладает флувоксамин, являющийся агонистом сигма 1-рецепторов. Российский препарат Афобазол также является агонистом сигма 1-рецепторов, что подтверждено данными радиолигандного анализа [70, 71].
Существуют доказательства участия серотонинергической системы мозга в изменениях, происходящих в гиппокампе при воздействии хронического стресса. Считается, что серотонин активирует пролиферацию клеток-предшественников в зубчатой извилине гиппокампа и регулирует их взаимодействие с глюкокортикоидами, в связи с чем дефицит этого медиатора связывают с подавлением процессов нейрогенеза в гиппокампе. В свою очередь нейротрофический фактор мозга (BDNF) принимает активное участие в процессах нейрогенеза, обусловливая нейропластичность мозга, экспрессируется в фибробластах, астроцитах, нейронах, тромбоцитах, а также в леммоцитах (непосредственно в зонах повреждения периферических нервов), модулируя активность разных типов нейронов ЦНС, в том числе серотонинергических нейронов [72, 73]. Установлено, что при дефиците BDNF серотонинергическая иннервация коры и гиппокампа значительно снижена. Клинические характеристики препарата Тианептин, в частности его эффективность в редукции тревожной симптоматики, связывали именно с его способностью снижать выраженность нежелательных последствий стресса в клетках гиппокампа и префронтальной области, а также его влияние на синаптическую пластичность, память и рецепторы возбуждающих аминокислот (в настоящее время препарат не используется в клинической практике) [74]. Возможно, именно влияние на нейротрофический фактор и связанное с этим улучшение нейропластичности при применении антидепрессантов объясняет их эффективность в профилактике рецидивов и открывает новые перспективы в борьбе с резистентными состояниями.
Дофаминергическая система
Эта система долгое время получала относительно мало внимания применительно к тревожности. Исследования по использованию нейролептиков (флюпентиксол, хлорпротиксен, сульпирид, левомепромазин, трифлюоперазин, рисперидон, кветиапин) при лечении тревоги долгое время были малочисленны. Однако препараты использовались для оптимизации классических схем терапии тревоги анксиолитиками или антидепрессантами, показывая свою эффективность в том числе при резистентных к этой терапии состояниях.
И только в последние годы на основании экспериментальных данных, обобщенных К. Fuxe и соавт. [75], появились предположения, что дофамин напрямую играет важную роль в модуляции страха и тревоги, преимущественно влияя во взаимодействие миндалины и медиальной префронтальной коры. На поведенческом уровне введение D1-агонистов в амигдалу приводит к анксиогенным эффектам, что позволяет предположить анксиогенную роль D1-дофаминовых рецепторов в миндалине. Анализ эффектов D2-агонистов и антагонистов показал, что в зависимости от природы угрозы, которую испытывает животное в конкретной модели тревоги, можно получить как анксиогенный, так и анксиолитический эффекты. На этом основании был сделан вывод, что D1- и D2-дофаминовые рецепторы в миндалине могут играть разную роль в модуляции тревоги. Вероятнее всего D1-дофаминовые рецепторы участвуют в распознавании угрозы, облегчая ассоциации между условными и безусловными стимулами за счет избирательного выделения аффективных свойств безусловных стимулов. D1-дофаминовые рецепторы также задействованы в контроле прохождения импульсов между медиальной префронтальной корой, базолатеральным амигдалярным комплексом и центральным ядром миндалевидного тела. D2-дофаминовые рецепторы играют роль в активации адаптивных ответов, направленных на совладание с аверсивными средовыми стимулами.
Молекулярные подходы (тройная иммунопреципитация рецепторных белков и анализ их расположения при помощи иммуноцитохимии и конфокальной и электронной микроскопии), методы ауторадиографии позволяют изучить мозаику различных типов дофаминовых D1- и D2- рецепторов в различных нейрональных центрах миндалины, лучше понять рецепторные взаимодействия [76]. Использование нок-аут- и нок-ин-мышей также помогает продвинуться в понимании роли дофаминовых рецепторов в обусловленной миндалиной рецепторной мозаике модуляции тревоги и страха. Это может позволить определить, как каждый из типов дофаминовых рецепторов взаимодействует на уровне каскадов передачи информации в клетке с другими нейротрансмиттерными рецепторными системами (например, NMDA-рецепторами и метаботропными рецепторами глутамата) и в итоге вызывает изменения нейрональной пластичности, связанной с распознаванием опасности, восприятием страха и его подавлением [76].
Учитывая вышеописанное, возникает вопрос о возможности создания дофаминергических препаратов, структура которых отлична от имеющихся на современном фармацевтическом рынке, с возможностью проникновения через гематоэнцефалический барьер и небольшим количеством побочных эффектов, ведутся исследования в этом направлении. Так, в ходе изучения воздействия нового аналога дофамина, его аминокислотного производного — ИЭМ-2122 — на поведенческие аспекты с использованием теста приподнятого «крестообразного» лабиринта было установлено, что его хроническое введение в дозах 0,1— 10,0 мг/кг оказывает выраженный анксиолитический эффект, причем при введении препарата в низкой и средней дозе выраженность противотревожного действия ИЭМ2122 была сравнима по эффективности с действием диазепама [76].
Гистаминергическая система
С конца 30-х годов XX века в процессе поиска антигистаминных препаратов среди производных фенотиазина были замечены их транквилизирующие свойства. С 60-х годов в ряде клинических исследований были выявлены анксиолитические свойства антигистаминного препарата гидроксизина. К его особенностям относят быстрое начало действия, сопоставимое с таковым у БТ, увеличение длительности сна и REM-фазы, уменьшение уровня стресса и связанной с ним тревоги [77]. Моноамин — гистамин, оказывает свое действие посредством связывания с сопряженными с G-белком гистаминовыми рецепторамиH1—H4. Сочетанная стимуляция Н1- и Н2- рецепторов способствует возникновению чувства зуда, сокращению гладких мышц бронхов, кишечника, сосудов малого круга кровообращения, повышает проницаемость сосудов, фибрилляции желудочков сердца (снижение порога возбудимости на уровне атриовентрикулярного узла за счет Н1-рецепторов на уровне проводящей системы желудочков через Н2-реценторы). Гидроксизин, блокируя Н1-рецепторы, расслабляет скелетную мускулатуру и вызывает бронходилатирующий эффект, снижая выраженность соматического компонента тревоги. Он не вызывает выраженной сонливости, как другие антагонисты H1-гистаминового рецептора, которые пересекают гематоэнцефалический барьер. Существенный интерес представляет собой в качестве возможной терапевтической мишени H3-рецептор в связи с его расположением в центральной нервной системе, способностью пресинаптически ингибировать высвобождение ряда других нейротрансмиттеров (дофамин, ГАМК, ацетилхолин, норадреналин, серотонин и собственно гистамин) и в конечном итоге повышать уровень бодрствования. Ингибирование синтеза гистамина, как и разрушение высвобождающих гистамин нейронов, приводит к ослаблению способности пациента поддерживать активность. В то время как гистамин обладает стимулирующим действием на нейроны, он также обладает и подавляющим действием, которое защищает от предрасположенности к судорогам, чувствительности к препаратам, денервации сверхчувствительности, ишемических повреждений и стресса. Также было обнаружено, что гистамин контролирует механизмы, посредством которых забываются воспоминания и знания, что обусловливает его участие в формировании когнитивных нарушений [78].
Таким образом, подводя итоги анализа участия системы моноаминов в регуляции процессов анксиолизиса-анксиогенеза, трудно переоценить их роль в формировании и разрешении тревожного аффекта. Множество хорошо зарекомендовавших себя препаратов для борьбы с тревогой так или иначе затрагивают эту систему. Однако далеко не все возможности фармакологического воздействия на систему моноаминов в целом и отдельные ее звенья изучены Обзоры Reviews S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry, 2019, vol. 119, no 10 117 и реализуются в настоящий момент, что дает нам надежду на новые открытия в области терапии тревожных расстройств, столь значимых в современном социуме.
Пептидергические системы
Как уже упоминалось, исследования в области фармакологии не только служат выявлению свойств изучаемых препаратов, но зачастую сам процесс их проведения дает толчок для новых открытий. Так, например, используемые в моделировании тревожных состояний субстанции дали повод задуматься, какое место они занимают в патогенетической цепи развития тревожных состояний и как можно их использовать. Xолецистокинина тетрапептид (ССК-4), селективный агонист рецептора ССК2, какое-то время использовался при клиническом исследовании тревожности, вызывая панику у здоровых добровольцев, а затем сам стал предметом пристального изучения в качестве новой самостоятельной мишени анксиолитической терапии. В настоящее время ведутся исследования и в отношении других пептидов, называемых нейропептидами, — биологически активных веществ, являющихся наиболее древними нейромедиаторами и содержащихся прежде всего в сформированных на ранних этапах эволюции структурах мозга (средний и промежуточный мозг, базальные ганглии, древняя кора) [79]. Благодаря своему широкому химическому и функциональному разнообразию нейропептиды образуют так называемый функциональный континуум, перекрывающий все области жизнедеятельности организма [80], в частности формирование реакции на стресс и развитие тревоги. Помимо упомянутого холецистокинина (ССК), в него входят нейрокинины, кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF), нейропептид Y (NPY), опиоидные пептиды.
ССК
ССК является распространенным пептидным нейромедиатором в мозге. Он действует на 2 связанных G-белком рецептора, ССК1 и ССК2. Некоторые проведенные исследования выявили, что вызванное ССК-4 нарастание тревожных симптомов у пациентов с паническим расстройством снижается при успешном лечении исходного заболевания антидепрессантами имипрамином или циталопрамом [81], а также антагонистами ССК2, которые могут служить конкурентоспособной мишенью в лечении тревожных расстройств, особенно панических. Выделяя холецистокининовый компонент в своих исследованиях нейрохимической мозаики тревоги, И.П. Лапин [25] описывал эффетивность блокаторов ССК-рецепторов — девазепида — селективного блокатора и проглумида — неселективного блокатора.
Нейрокинины
Нейрокининовая (или тахикининовая) группа пептидов включает субстанцию P (SP), нейрокинин А (NK-A) и нейрокинин B (NK-B). Они действуют на три рецептора (NK1 — NK3). Самый большой интерес вызывают рецептор NK1 и его эндогенный лиганд SP. Выброс SP увеличивается в средней области миндалевидного тела, вызывая стресс у крыс [82]. По данным визуализирующего исследования, у пациентов со специфическими фобиями при реакции страха наблюдали сниженное связывание NK1 в миндалине, предположительно из-за повышенной SP [83]. В одном из опубликованных исследований тревожности NK1 было отмечено, что антагонист GR205171 оказывает сходную с циталопрамом эффективность при социальной фобии [84]. Другие антагонисты NK1 проходят клинические испытания, результаты которых ожидаются. Антагонисты NK2, такие как саредутант, блокируют NK-A и тестируются в качестве корректоров симптомов ГТР и других расстройств.
Кортикотропин-рилизинг-фактор (CRF)
Выброс CRF в гипоталамусе запускает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему в ответ на стресс. Существует 4 вида пептидов, относящихся к CRF: CRF и урокортин 1, 2 и 3. Два вида рецепторов CRF (CRF1 и CRF2) были идентифицированы, оба связаны с G-белком. CRF предпочтительно связывается с рецептором CRF1, урокортин 2 и 3 связывается с CRF2, тогда как урокортин 1 является неспецифическим лигандом. Рецептор CRF1 вызвал наибольший интерес у исследователей в отношении тревожных расстройств. Инъекция CRF в желудочки головного мозга мышей вызывает тревогу [85]. Было установлено, что мыши с «нулевым» количеством CRF1 являют собой менее тревожный фенотип, который не меняется при инъекциях кортикостерона, т.е. анксиогенные свойства CRF не зависят от активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [86]. Антагонисты CRF1 демонстрируют анксиолитическую активность в различных доклинических моделях [87].
Нейропептид Y (NPY)
У человека есть 4 типа рецепторов NPY (Y1, Y2, Y4, Y5), связанных с G-белком (Y3 — предположительная связь). Из них рецепторы Y1 — постсинаптические, рецепторы Y2 — пресинаптические и действуют как ауторецепторы, а рецепторы Y5 расположены в основном в лимбической системе и в стволе головного мозга. NPY является одним из самых сильных эндогенных анксиолитиков на животных моделях [88—90]. В проведенных исследованиях выявлено, что антагонисты Y1 блокируют анксиолитический эффект NPY при инъекции в миндалевидное тело [91]. Поэтому рецептор Y1, по всей видимости, участвует в анксиолитических свойствах NPY. Есть также требующие подтверждения данные, что уровень NPY снижен в цереброспинальной жидкости и плазме крови у пациентов с депрессией и в головном мозге у жертв суицида. Таким образом, NPY-рецепторы потенциально являются важной мишенью при лечении тревожных расстройств.
Опиоидные пептиды
Из противотревожных пептидергических систем, возможно, наиболее изучена опиоидная система. Она была открыта в 1973 г., когда в мозге млекопитающих были обнаружены специфические рецепторы к морфину, названные впоследствии опиоидными рецепторами [92, 93]. Опиодные рецепторы подразделяются на μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы, связываются как с эндогенными (вырабатываемые в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиоидная система реализует свои анксиолитические функции в тесном взаимодействии с другими нейрохимическими системами, например с ГАМКергической системой. Они взаимодействуют на уровне пресинаптических и постсинаптических рецепторов, имеют общие пути внутриклеточной передачи сигнала. Опиоидные пептиды Обзоры Reviews 118 Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2019, т. 119, № 10 играют важную роль в формировании мотиваций, эмоций, реакции на стресс и боль и в контроле приема пищи. К эндогенным опиоидным пептидам относят эндорфины, энкефалины, динорфины, ноцицептины, эндоморфины и др. Активность ферментов деградации энкефалинов играет существенную роль как в поведенческих проявлениях тревожности у животных, так и в предрасположенности к формированию некоторых форм тревожных расстройств у людей. Полиморфизм гена, кодирующего нейтральную эндопептидазу (энкефалиназа А), у человека ассоциирован с тревожными, тревожно-фобическими и обсессивно-компульсивными расстройствами [94], а полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, также участвующего в деградации энкефалинов, — с паническими расстройствами [95]. На способности замедлять гидролиз лейэнкефалина основано действие российского пептидного анксиолитика селанка.
Таким образом, открытия в новейшей истории психофармакологии доказывают участие различных медиаторных систем в формировании тревоги, а доступные в настоящее время методы исследования помогают лучше понять механизм действия уже существующих анксиолитических препаратов и наметить новые мишени воздействия, зачастую заставляя пересмотреть устойчивые стереотипы представлений о патогенезе тревожных расстройств. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflicts of interest.
Порядковый пер., д.21, 4 эт., каб. №7
10:00-22:00