Эффективность терапии тревоги у пациентов, страдающих расстройством адаптации, на модели терапии глицином с учетом плацебо-реактивности

В современном обществе постоянно возрастают нагрузки на нервную систему, что приводит к высокой распространенности расстройств адаптации среди населения [6, 11, 18]. Считается, что 5–20% пациентов, получающих амбулаторное психиатрическое лечение, страдают расстройствами адаптации [7, 8]. Высокая распространенность этих расстройств отмечена в общемедицинской практике и в системе первичной медицинской помощи – 12% [9, 14, 17]. Предикторами низкого порога стрессодоступности индивидуума и наличия повышенного риска сбоя адаптационных механизмов при воздействии обыденного стресса, по данным исследований, являются длительное воздействие стрессорного фактора, отсутствие социальной поддержки, наличие предыдущей травматизации и таких индивидуально типологических черт, как нигилизм, тревожность, социальная отчужденность, непредприимчивость [13, 15]. В группу риска развития стрессовых реакций попадают люди во время периодов гормональной и психофизиологической перестройки (пубертат, начало половой жизни, беременность и роды, аборт, менопауза и др.). Ю.А. Александровский выделяет несколько форм психической дезадаптации в рамках ответа на стрессовое событие с соответствующими клиническими вариантами пограничных психических состояний – от адаптационных реакций и акцентуаций характера, не являющихся болезненными расстройствами в полном понимании этого определения (предболезненные состояния), до неврозов, личностных декомпенсаций (психопатий), патологических развитий личности и различных неврозо- и психопатоподобных состояний, требующих компетентной психиатрической оценки и соответствующего лечения [1]. 

Тревога является одним из наиболее часто встречающихся симптомов стресса и нарушений адаптации, что необходимо учитывать при терапии расстройств данного типа. В лечении тревожных нарушений используется широкий спектр терапевтических вмешательств – от психологической коррекции до различных видов психофармакотерапии (растительные успокаивающие сборы и препараты, изготовленные на их основе, анксиолитики, антидепрессанты). Подчеркивается необходимость дифференцированного подхода к терапии расстройств адаптации в зависимости от степени тяжести имеющихся психических нарушений, длительности их существования [2, 3, 10]. В настоящее время исследователями ведется активный поиск препаратов, которые позволили бы эффективно купировать симптомы расстройства адаптации, при этом были бы лишены недостатков широко применяющихся анксиолитических средств и антидепрессантов, таких как риск развития лекарственной зависимости, отсроченное наступление эффекта, плохая переносимость [4]. 

Отечественный препарат глицин (твердая лекарственная форма на основе фармацевтической композиции из микрокапсулированного глицина и магния стеарата) давно и широко используется в общемедицинской практике. Он показал свою эффективность при назначении детям, подросткам, взрослым для повышения умственной работоспособности, при психоэмоциональных напряжениях, снижении памяти, внимания, задержке умственного развития, девиантных формах поведения, функциональных и органических поражениях нервной системы, сопровождающихся повышенной возбудимостью, эмоциональной лабильностью и нарушением сна. В наркологии глицин применяют в качестве средства, повышающего умственную работоспособность и уменьшающего психоэмоциональное напряжение в период ремиссии при явлениях энцефалопатии, органических поражениях центральной и периферической нервной системы. Несмотря на то что многие из перечисленных симптомов наблюдаются в структуре психических расстройств, связанных с воздействием стресса, этот препарат ранее глубоко не исследовался применительно к терапии расстройств адаптации.

Материал и методы

Исследование эффективности глицина и дополнительное изучение спектра его действия у больных, страдающих расстройством адаптации, было проведено в Отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П. Сербского на 2 базах: отделение новых средств и методов терапии на базе ПКБ № 12 (руководитель – проф. А.С. Аведисова) и отделение психосоматических расстройств на базах кафедры факультетской терапии ММА им. И.М. Сеченова и НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, отделение ИБС (руководитель – проф. Л.В. Ромасенко). В исследование включались больные, страдающие расстройством адаптации с преобладанием нарушения других эмоций (F43.23 по МКБ-10) [6], характеризовавшимся наличием преимущественно тревожных симптомов, в возрасте от 18 до 65 лет, при общей тяжести состояния по шкале CGI-S ≤3 балла на момент включения в исследование, которым было показано анксиолитическое лечение. 

Критериями исключения из исследования являлись наличие у пациентов тяжелой лекарственной аллергии или гиперчувствительности в анамнезе либо установленной гиперчувствительности к глицину, также к участию в исследование не допускались пациенты, страдающие расстройством, связанным со злоупотреблением алкоголем или психоактивными веществами (по критериям МКБ-10), больные с депрессивным расстройством, органическим поражением ЦНС и шизофренией. Уровень тревоги по Шкале Гамильтона НАМ-А не должен был превышать 25 баллов. 

После 7-дневного периода wash-out и рандомизации часть больных (34 человека) получали глицин в виде монотерапии в дозе 300 мг/сут, разделенной на 3 приема подъязычно (или трансбуккально) по 1 таблетке 100 мг 3 раза в день в течение 28 дней. Пациенты, рандомизированные в группу плацебо (30 человек), получали плацебо в том же режиме. 

Динамику состояния пациентов на фоне терапии оценивали при помощи шкал общего клинического впечатления CGI-S (тяжесть состояния), общего клинического впечатления CGI-I (динамика состояния) и шкалы Гамильтона НАМ-А (Hamilton – Anxiety Scale). Измерения производились еженедельно (7, 14, 21 и 28-й дни лечения).

Результаты и обсуждение

Всего были обследованы 64 больных, из которых основной контингент составили женщины (71,9%), средний возраст – 45 лет (табл. 1). Коморбидные психические расстройства у исследуемых пациентов обнаружены не были. Психопатологические нарушения в анамнезе регистрировались у 7 (10,9%) пациентов, в 4 случаях – депрессивные расстройства, по 1 случаю – тревожное расстройство, неврастения и расстройство адаптации с преобладанием нарушения других эмоций. Сопутствующие соматические заболевания были диагностированы у 56 (87,5%) пациентов, что обусловлено спецификой выборки больных – преобладающее число участников исследования (50 больных) были набраны в отделении психосоматических расстройств на базах кафедры факультетской терапии ММА им. И.М. Сеченова и НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова (отделение ИБС). В большинстве случаев именно соматическое заболевание стало стрессовым фактором, на фоне которого развивался сбой адаптационных механизмов. Однако только 13 (20,3%) из обследованных пациентов на момент включения в исследование и на всем его протяжении нуждались в терапии соматотропными препаратами. 1 пациент до включения в настоящее исследование получал терапию препаратом, оказывающим действие на ЦНС (клоназепам), с целью коррекции нарушений сна.

Оценка общего состояния пациентов в ходе фонового исследования производилась на основе шкалы Общего клинического впечатления CGI-S (тяжесть состояния). Выраженность симптомов тревоги измерялась с помощью шкалы Гамильтона НАМ-А (Hamilton – Anxiety Scale). Средний балл по шкале CGI-S в фоновом обследовании группы составил 2,6±0,5, по шкале НАМ-А – 21,6±1,9, что подтверждает включение в выборку пациентов с легкой выраженностью тревожного аффекта и соответствие участников исследования критериям включения/исключения. Удельный вес психических идеаторных проявлений в структуре тревоги несколько превосходил соматические (12,72 vs 9,4 балла по шкале НАМ-А). 

При оценке отдельных симптомов тревоги в структуре состояния пациентов до начала терапии выяснилось, что наиболее выраженными были тревожное настроение (2,75 балла), нарушения сна (1,95 балла) и напряжение (1,89 балла). Менее всего из проявлений тревожного спектра больных беспокоили и реже всего встречались симптомы со стороны мочеполовой сферы (1,06 балла), сомапии выяснилось, что наиболее выраженными были Эта динамика отражена в показателях шкалы CGI-I тревожное настроение (2,75 балла), нарушения сна следующим образом (табл. 3): на 28-й день терапии (1,95 балла) и напряжение (1,89 балла). 

Менее у 28 больных (82,4% всей выборки, получавшей всего из проявлений тревожного спектра больных глицин, отмечалось выраженное улучшение состоя-беспокоили и реже всего встречались симптомы ния, у 5 (14,7%) больных – существенное улучшение со стороны мочеполовой сферы (1,06 балла), сома- и только у 1 (2,9%) участника исследования состотические мышечные симптомы (1,2 балла), затруднения в интеллектуальной сфере (1,23 балла), респираторные (1,28), соматические сенсорные и поведенческие симптомы (по 1,34 балла). Средние значения отдельных симптомов тревоги приведены в табл. 2. 

По окончании 4-й недели терапии в группе, получавшей глицин, средний балл по шкале CGI-S сократился с 2,59 до 1,29 баллов (рис. 1), в группе плацеботерапии – с 2,63 до 2,28. Эта динамика отражена в показателяхшкалыCGI-I следующим образом (табл. 3): на 28-й день терапии у 28 больных (82,4% всей выборки, получавшей глицин, отмечалось выраженное улучшение состояния, у 5 (14,7%) больных – существенное улучшение и только у 1 (2,9%) участника исследования состояние практически не изменилось (незначительное улучшение по шкале CGI-I). 

В группе плацеботерапии выраженного и существенного улучшения достигли лишь 35,7% пациентов, в 25% случаев состояние больных претерпело лишь незначительную положительную динамику и у 39,3% пациентов – осталось без перемен, что значительно отличается от результатов в группе активной терапии. 

Рис. 1. Динамика среднего балла по шкале общего клинического впечатления (тяжесть состояния). _{Различия по сравнению с фоном в пределах группы: + – р<0,05 (плацебо – 21 день); ++ – р<0,01 (глицин – 7-й день, плацебо – 28-й день); +++ – р<0,001 (глицин – 14-й день). Различия между группами: * – р<0,05 (7 день); ** – р<0,01 (14 день) *** – р<0,001 (21-й день).}

Средний суммарный балл НАМ-А по окончании 4-й недели терапии в группе, получавшей глицин, составил 14,97 балла, а в группе, получавшей плацебо, – 18,54 балла. Таким образом, редукция среднего суммарного балла НАМ-А по окончании 4-й недели терапии в группе, получавшей глицин, составила 6,59 балла (31%), тогда как в группе, получавшей плацебо, – лишь 3,16 балла (15%), т.е. вдвое меньше по сравнению с активной терапией (рис. 2). 

Редукция среднего балла по субшкале психической тревоги после 28 дней терапии в группе, получавшей глицин, составила 38% (табл. 4). 

Редукция среднего балла по субшкале соматической тревоги после 28 дней терапии в группе, получавшей глицин, была несколько меньше по сравнению с показателями редукции идеаторных симптомов и составила 31% (табл. 5). 

Однако в целом изменения сопоставимы и значительно превышают степень редукции симптоматики, зарегистрированной на фоне плацебо-терапии как в отношении идеаторной тревоги, так и в отношении соматических симптомов. 

Что касается динамики отдельных тревожных проявлений (табл. 6, рис. 3), то наибольшей редукции на фоне активной терапии подверглись такие симптомы тревоги, как тревожное настроение (52 vs 29% в группе, получавшей плацебо), нарушения сна (45 vs 19%), напряжение (42 vs 12%). Заметно снизился уровень таких проявлений, как сердечно-сосудистые симптомы (32 vs 17%), депрессивное настроение (31 vs 27%), поведение при осмотре (29 vs 13%), страхи (28 vs 16%), сенсорные симптомы, интеллектуальные нарушения, соматические мышечные и респираторные симптомы (13–17% редукции). Наиболее резистентными к терапии глицином проявлениями тревоги оказались мочеполовые симптомы – 3% редукции по отношению к фоновому значению. Интересно, что в группе, получавшей плацебо, этот же показатель сначала незначительно вырос (+3%) на фоне периода wash-out, а к концу 4-й недели плацебо-терапии сократился на 9%. Возможно, такие результаты обусловлены низкой представленностью данного симптома  исследуемой выборке, что не позволяет делать корректные выводы о статистической и клинической значимости динамики этого параметра. То же можно сказать и о некоторых других проявлениях соматического спектра тревоги, редко встречавшихся в выборке (сенсорные соматические, респираторные и вегетативные симптомы). 

Наиболее плацебо-реактивным симптомом оказалось депрессивное настроение – несмотря на то что этот показатель подвергся заметной редукции, статистически значимых различий между эффективностью глицина и плацебо относительно него выявлено не было (27% в группе плацебо-терапии vs 31% в группе, получавшей глицин).

Согласно полученным результатам, фоновые оценки тяжести заболевания свидетельствуют о включении в выборку пациентов с легкой выраженностью тревожного аффекта в соответствии со средними стартовыми баллами шкалы НАМ-А (21,6±1,9 балла). Показатели CGI и НАМ-А в динамике отражают улучшение состояния пациентов, получавших глицин, за 4-недельный период исследования, включая суммарные баллы подшкал НАМ-А, указывающие на редукцию как симптомов идеаторной тревоги, так и проявлений соматовегетативного спектра. В данной группе 82,4% пациентов достигли выраженного улучшения по шкале CGI, тогда как в группе, получавшей плацебо, этот показатель составил 14,3%. Редукция среднего суммарного балла НАМ-А по окончании 4-й недели терапии глицином составила 31%, на фоне плацебо-терапии – лишь 15%, т.е. вдвое меньше. В целом, показатель плацебо-реактивности, полученный в проведенном исследовании, совпадает с имеющимися данными литературы о выраженности плацебо-эффекта при тревожных расстройствах [5, 12]. Использование плацебо-контроля в исследовании позволило выявить превосходство глицина над плацебо при терапии пациентов, страдающих расстройством адаптации с нарушением других эмоций, по большинству изученных показателей, исключая влияние на депрессивное настроение (статистически значимых различий между эффективностью глицина и плацебо относительно этого показателя выявлено не было). Наиболее чувствительными к терапии глицином оказались такие симптомы тревоги, как тревожное настроение (52 vs 29% редукции в группе, получавшей плацебо), нарушения сна (45 vs 19%), напряжение (42 vs 12%). 

Таким образом, в настоящем исследовании доказана эффективность микрокапсулированного глицина при лечении тревоги легкой степени выраженности у больных, страдающих расстройством адаптации с преобладанием нарушения других эмоций, что открывает перспективу в использовании этого препарата для лечения пограничных психических расстройств, связанных со стрессом.